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        新藥研發中國第一人,鞠躬盡瘁只為宮頸癌疫苗

        來源:艾美仕 作者: 2014-11-26
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        摘要: 眾所周知,宮頸癌是由病毒感染而引發的癌癥,是一種常見的女性癌癥,發病率僅次于乳腺癌。每年,全世界約有50萬女性被診斷為宮頸癌,其中25萬多人死亡。早期,許多流行病學家指出,如早婚、多產及復雜的性關系都與宮頸癌的發生有關,因此逐步形成子宮頸癌是性傳染病的觀念。......



        眾所周知,宮頸癌是由病毒感染而引發的癌癥,是一種常見的女性癌癥,發病率僅次于乳腺癌。每年,全世界約有50萬女性被診斷為宮頸癌,其中25萬多人死亡。

        早期,許多流行病學家指出,如早婚、多產及復雜的性關系都與宮頸癌的發生有關,因此逐步形成子宮頸癌是性傳染病的觀念。直到20世紀60年代,宮頸癌的病因研究仍圍繞著淋病、梅毒、滴蟲等病原體打轉,沒有突破。

        1980年,德國科學家Zur Hausen證實,宮頸癌是由HPV感染所致。從理論上講,既然某種疾病是病毒感染導致的,那么就可能發明一種針對這種疾病的疫苗。當真正的病毒侵犯時,免疫系統就可以用已有的抗體來對付這種病毒。

        然而,HPV是一種特殊的小DNA病毒,不能單獨進行繁殖,必須寄生在活細胞內。而且,當HPV在活細胞中繁殖時,它的基因會與細胞的基因產生融合。

        因此,科學家們既沒在實驗室中成功培育出這種病毒,也沒有獲得過這種病毒的純基因組。如果不能獲得病毒,那么疫苗的研制就是空想。

        科學家的友誼:蘇格蘭小伙巧遇“老三屆”

        1974年,畢業于愛丁堡大學醫學院的蘇格蘭青年伊恩·弗雷澤,進入了當時非常著名的墨爾本沃爾特伊萊扎醫學研究所,該研究所在免疫學領域擁有很高的聲望。

        弗雷澤研究了許多通過性傳播的傳染病。弗雷澤對HPV產生了特別的興趣,他想知道這種病毒是如何導致宮頸癌的發生并希望能夠生產一種疫苗來預防這一疾病,但是,如何找到HPV病毒依然是一道科學界難解的命題。

        1989年,已經小有名望的弗雷澤到英國劍橋大學學術休假。在那里,他“幸運地”遇見了改變了他一生的人,這就是來自中國的青年科學家周健博士。周健博士與妻子孫小依都是溫州醫學院“文革”后的第一批畢業生。當時正在劍橋大學LionelCrawford教授的實驗室工作。

        而當時,弗雷澤正在跟著隔壁實驗室的Margaret Stanley教授,吃驚于周健夫婦的勤奮,弗雷澤漸漸與周健夫婦成為了朋友,周健曾經稱弗雷澤為有經濟頭腦的科學家。這并不奇怪,熱情的弗雷澤曾經多次和周健談起自己的偉大計劃。

        日后,功成名就的弗雷澤談起這段往事時說:“我在劍橋大學的學術休假,并沒有學到多少想學的干細胞知識,卻幸運地遇見了周健。我們開始合作研究HPV并探討研制疫苗的可能性,周健的貢獻在病毒學,我的貢獻在免疫學。”

        但那時,兩人在劍橋沒有辦法做太多事情,弗雷澤回國前,他熱情邀請周健夫婦去澳洲工作。1990年,周健和孫小依帶著兒子來到澳大利亞,夫婦倆在昆士蘭大學的免疫實驗室和弗雷澤共同研究HPV。

        兄弟連心可斷金,病毒“稻草人”問世

        在澳大利亞,他們終于擁有了自己夢寐以求的科研條件和獨立實驗室。偉大夢想起航的第一步就是解決研制宮頸癌疫苗面臨的最大問題——如何獲得HPV。

        分子生物學研究早已發現,HPV有70多種類型,但它們都具有相似的顆粒狀結構:內核是導致疾病的病毒DNA,外表是一層有20個面的蛋白質“外殼”。

        作為一名分子病毒學家,周健擅長克隆基因并在細胞中將它們表達出來,他試圖通過重組DNA技術做出這種病毒的外殼。他的想法是要制造出外表類似HPV但內核不含病毒DNA的病毒樣顆粒,這樣的顆粒可以像“稻草人”一樣讓體內產生免疫反應,但又絕對安全。

        但是,當他將這種技術用于HPV顆粒的制造時卻遇到了極大的困難:這種病毒的基因很大,當時提取和克隆大基因非常不易,他們曾在6個月時間里一無所獲。

        一天夜里,周健夫婦散步時突然想到一個天才的想法:已經有表達和純化了的L1、L2(HPV晚期蛋白、病毒殼膜的主要構成)蛋白,何不把這兩個蛋白放在組織液里,看看它們能否合成病毒樣顆粒。

        照著周健的想法,一個月后,他們在電子顯微鏡下看到了難以置信的事實,HPV十分相似的顆粒產生了。大家拿著那張病毒顆粒的圖片興奮不已,因為他們知道,如果有某種東西可以制成疫苗,那么就應該是它。

        作為一名資深的免疫學家,弗雷澤更關心的是疫苗和免疫學,他們還要去證實病毒樣顆粒能夠激發免疫反應。

        兩人的第一篇論文發表在1991年第185期的《病毒學》期刊上,論文中詳細介紹了制造病毒樣顆粒的實驗細節,和制造病毒樣顆粒可用于生物化學研究,并為疫苗的開發提供了一個安全的來源,HPV16型和18型對人體子宮頸的感染與宮頸癌發生密切相關。”

        周健博士去世,淚水淹沒疫苗問世前夜

        在第一眼看到“病毒樣顆粒”后,弗雷澤和周健最擔心的問題來了:“病毒樣顆粒”所產生的免疫反應是否足以讓它制成疫苗。

        經過多次失敗后,科研團隊決定使用HPV16作為目標,畢竟一般的宮頸癌因為HPV16的慢性感染而引起的。在克服了種種困難之后,在1993年,通過在酵母細胞中重組和表達衣殼蛋白L1,使其自動聚合成“病毒樣顆粒”,并且這一顆粒在動物實驗中被驗證為有效。

        有商業頭腦的弗雷澤立刻和昆士蘭大學一起去尋找有能力和有意愿的制藥公司進行合作,但是,事情進展并不是非常順利,很多制藥公司對此都沒有興趣。

        要么覺得這樣一種疫苗未必能納入國家免疫,對未來的回報沒有把握;要么擔心專利注冊問題。更關鍵的問題,HPV有120多種亞型,而目前研發出來的預防HPV16的疫苗只能預防其中一種亞型,那么如果想做到更大比例的預防,患者得打好幾十種疫苗,無論是從患者依從性,還是可行性上看,都是不可能的。

        當時的美國默克公司(下稱默沙東)最有遠見,相信這所有問題都可以解決,畢竟默沙東公司在多價疫苗上有更多的經驗。

        隨著默沙東的團隊加入,“成藥性”成為研發團隊的關注重點,默沙東決定把宮頸癌疫苗做成多價疫苗,而實現最大程度的覆蓋,他們選擇HPV6、HPV16、HPV18、HPV11四個亞型來作為抗原,做成了四價疫苗,90%以上的患者感染的HPV病毒都會引起免疫反應。

        1999年,當疫苗的第三期臨床研究還在進行時,該疫苗的重要發明人之一的周健博士回中國進行學術訪問,因過度疲勞意外去世。

        但是,疫苗的研發并不會終止,同樣少有人知曉的科學家趙孔南接過了這一重擔,這位周健的溫州同鄉,成為實驗室新的負責人,繼續實驗室在“宮頸癌”和“乳頭瘤”方面的研究。

        2006年,默克制藥公司和葛蘭素史克制藥公司生產的兩種宮頸癌疫苗面世,一年之內,包括美國、英國、加拿大和澳大利亞等在內的80個國家先后批準了這種疫苗的使用。澳大利亞是第一個批準這種疫苗使用的國家。

        疫苗上市前一年,由于在宮頸癌疫苗發明中的杰出貢獻,弗雷澤當選為“2006年度澳大利亞人”,這是一名澳大利亞公民所能獲得的最高榮譽。弗雷澤在接受媒體采訪時說:“我是如此的遺憾,周健不能在這里和我分享這份榮譽,他非常應該獲得這一份殊榮,因為在這個疫苗的發明中,他的貢獻和我一樣多。”

        重磅炸彈佳達修傳奇至今

        2006年,隨著默沙東研發的佳達修的上市,轟轟烈烈的宣傳攻勢也隨之展開,為了使得佳達修成為青年女性必備的疫苗。默沙東投入巨資,用電視媒體和平面廣告使得大家認識到這一藥物對于健康的重要性,在廣告中,默沙東還聘請年輕女孩現身說法。

        一上市,佳達修的銷售額就突破了10億美元。成為新一代重磅藥。過去,人們總覺得疫苗是政府公共衛生事業的采購對象,只能靠薄利多銷贏利,但現在默沙東的宮頸癌疫苗定價高,利潤也不低,還得到了政府的大力支持,在美國20多個州,該疫苗成為強制性注射項目。

        截至2014年2月,該疫苗已在132個國家和地區獲批上市,接種超過1.44億劑次。美國國立癌癥研究所的研究報告顯示,將佳達修用于未受HPV感染的女性可以再以后的四年內可以100%地防止這四種HPV亞型的感染和由感染引起的癌變,而且對于其他亞型的感染也有一定的預防作用。

        除此之外,HPV疫苗的使用還大大地降低了HPV感染的檢測、治療、跟蹤的大量醫療費用,其中包括活檢和各種介入手術,免除了不必要的痛苦。

        談起默沙東在這個新藥研發上的貢獻,就是大大降低了HPV疫苗的生產成本,眾所周知,多價疫苗的效果更好,但是生產技術也更加復雜,因此,默沙東的生產人員不斷優化工藝,通過遺傳工程,在酵母細胞中將HPV6、HPV16、HPV18、HPV11四個亞型的衣殼蛋白重組表達出來,并進行純化變成病毒樣顆粒,從而大大降低了疫苗的價格。

        后記:英才盡瘁濟蒼生 談起這個故事,最讓人遺憾的就是周健的早逝,自古以來,天妒英才,很多時候,社會的進步并不是僅僅逐步積累的結果,恰恰是一些天才人物突破性的創新來改變的。

        而天才的出現是喜劇,天才的早逝確實最大的悲劇。而周健的早逝使得第一位華人“重磅藥物”發明人早早地離開了我們。這使得我們想起對“兩彈一星”做出巨大貢獻的科學家鄧稼先,他們似乎有類似的命運。

        至今,談起宮頸癌疫苗佳達修,大家只是偶然提起周健夫婦,制藥公司并沒有興趣去宣傳一位死了的中國科學家。我們可以想象,如果他依然在世,那么科學院院士、大型制藥公司顧問等頭銜和榮譽必然屬于他。

        但是,命運恰恰沒有給他這個機會,如今佳達修一直未能在中國獲批,如果周健博士健在,對于他的祖國,至今沒能用上這一疫苗,恐怕也會傷心吧。

        人死如燈滅,至今依然對周健不能忘懷的,除了他的家人,就是他最好的朋友,一生事業的伙伴——弗雷澤,這位蘇格蘭人曾經發誓,要銘記周健,并讓他的貢獻為世人所知。

        周健的早逝讓弗雷澤認為自己還有一份特殊的責任:“中國是周健的祖國,宮頸癌也是中國面臨的一個嚴重問題,我認為自己有責任確保中國和其他發展中國家的女性能獲得我和周健合作發明的這種疫苗。”

        如果沒有周健,這位白人大爺估計不會這么關心中國,因為周建的關系,他多次來到中國,推動中國在HPV方面的科研工作。

        而且他絲毫沒有在周健死后把成果和榮譽據為己有的私心,無論到哪里,提起這一偉大的成就,他都不忘提起周健博士和她妻子的貢獻。

        2007年2月20日,昆士蘭州州長宣布,智慧之州周健學者基金增加為3年75萬澳美元,弗雷澤認為:周健學者基金的設立是澳大利亞政府對周健博士在世界第一個癌癥疫苗研發中的重大貢獻的首次正式承認。

        后來,澳大利亞總理陸克文在周健的紀念文集中親筆作序,向合作發明了世界上第一支預防宮頸癌疫苗的周健博士表示崇高敬意,稱贊他“使全世界千百萬婦女包括200萬以上的澳大利亞婦女得以受益”。

        這本文集的名字是極為中式的,叫做《英才濟蒼生》,確實,這位在“文革”的苦難歲月里走出來的中國科學家,為了攻克宮頸癌,奉獻了自己光輝而短暫的一生而沒有收獲到什么身前身后名。

        對于推廣宮頸癌疫苗的使用,弗雷澤一直不遺余力,他說這是他和周健的夢想,爭取在他這一代人在世時看到HPV因為疫苗的使用而像天花病毒一樣永久被封存。


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